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科普日常 | 满载希望的CAR-T细胞—骨髓浸润利刃出鞘!

发布时间:2023-09-28    浏览量:0

CAR-T细胞治疗在过去的10年取得了惊人的成果,已经有多款CAR-T产品在国内外上市,目前已经上市的CAR-T细胞产品集中在CD19和BCMA 2个靶点,适应症也集中在血液肿瘤领域。另外还有多个靶点的多个血液肿瘤领域的适应症正在开发当中


如果把CAR-T细胞比作一把利刃,那么利刃出鞘,抵达战场是战争胜利的重要保障。在CAR-T治疗血液肿瘤的过程中,CAR-T细胞在骨髓的浸润是影响CAR-T治疗效果的关键因素之一。目前的研究表明,CAR-T细胞本身的表型和骨髓的肿瘤微环境是影响CAR-T细胞骨髓浸润的主要因素 。

一、CAR-T细胞的表型

1. 记忆性T细胞表型

1)记忆性T细胞表型特征

记忆性T细胞分为中央记忆性T细胞(Tcm)和效应记忆性T细胞(Tem)。人体Tem和Tcm的区分主要依据两点:否产生速发性效应功能:是否表达归巢受体,从而决定这些记忆细胞是迁移到次级淋巴器官还是迁移到非淋巴组织。


中央型记忆细胞( central memory cells,Tcm)为表达CD45RO、CCR7和CD62L。后者使其能够穿越HEV,迁入次级淋巴器官的T细胞区。值得注点的是,初始T细胞也表达CCR7和CD62L.但与之相比Tcm对抗原的刺激更为敬感,较少依赖协同刺激,并可协助上调CD4OL的表达。通过对其TCR的激发,Tcm主要产生1-2,并能迅速分裂,补充周围器官中的效应T细胞。此类细胞主要归至淋巴结,其功能为接受抗原再次刺激后能快速产生效应并上调CD4OL表达:并且能高分泌L-2,并多次増殖,进一步分化为效应性细胞,可长时间维持免疫记忆。


效应性记忆T细胞( effector memory T cell,Tem)主要迁移至外周组织,受抗原刺激后立即产生兔疫效应,发挥细胞毒作用并分泌效应分子。但分泌IL-2及增值能力低下、因比Tem维持免変记忆时间较、主要在免疫防御的第一线发挥作用。

△Nature 401, 659–660; 1999.Dual personality of memory T cells

2)记忆性T细胞在CAR-T治疗中的作用

Martin  Stach等构建了CLL的体外模型,选择CLL模型的原因除了肿瘤组织比较容易获取之外,主要是因为和B-ALL相比,CLL对于CAR19的耐药性更强。


最近的研究表明,CLL细胞可以直接抑制CAR19T的增殖和效应功能,并启动CAR T细胞的凋亡。在此研究中,作者发现过表达IL-21可以更好的维持CAR-T细胞的Tcm表型,而Tcm表型有利于CAR-T细胞浸润入骨髓,促进CAR-T细胞的增值和杀伤功能

△Cytotherapy, 2020.Inducible secretion of IL-21 augments anti-tumor activity of piggyBac-manufactured chimeric antigen receptor T cells.

CAR-T细胞表面CXCR4表达在CAR-T治疗中的作用

CXCR4趋化性受体对于造血和免疫细胞的骨髓归巢具有独特的重要性。WHIM综合征患者的CXCR4基因GOF突变会导致NK细胞在骨髓中的良好归巢。转染NK细胞过表达CXCR4或使用CXCR4 GOF突变体可用于白血病的过继细胞治疗。已经探索了其他类似的方法来改善CAR-T细胞向肿瘤微环境的运输,包括强制表达其他趋化因子,包括CCR4、CCR2b、CSF-1R,促进CAR-T细胞浸润入实体瘤

有报道表明(如下图所示)mTORC1上调和随后的CXCR4下调对CAR-T细胞增值的不利影响,从而损害CAR-T细胞的骨髓迁移及靶向CD33 CAR-T细胞的AML抗肿瘤活性。随后,他们证明了用mTOR抑制剂进行简单的离体预处理可能逆转这种表型的能力。


△Clin Cancer Res . 2021.Lowering mTORC1 Drives CAR-Ts Home in Acute Myeloid Leukemia.

二、患者骨髓肿瘤微环境

Charlotte E等(如下图所示)阐述了骨髓中T细胞的数量,T细胞终末分化情况,T细胞CXCR4andCD69的表达情况,TCR多样性,DC细胞的数量,DC细胞Clec9a和 CD1c g表达情况等因素都会影响CAR-T细胞的骨髓浸润。治疗前T细胞的TCR多样性更丰富;回输后T细胞数量越高,T细胞CXCR4和CD69的高表达;DC细胞的数量越高,DC细胞Clec9a和CD1c g的高表达都是患者长期疗效良好的有利因素

 △BLOOD CANCER DISCOVERY, NOVEMBER 2022. CAR-T Cells Contend with Myeloma in the Bone Marrow Microenvironment.


这些研究结果为CAR-T更好的浸润到骨髓,更好的发挥杀伤肿瘤的功能提供了更多的思路。正所谓利刃出鞘日,神话再临时。就让CAR-T这把利刃为更多的患者带来生的希望







参考文献


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1. Nature 401, 659–660; 1999.Dual personality of memory T cells .

2. Cytotherapy, 2020.Inducible secretion of IL-21 augments anti-tumor activity of piggyBac-manufactured chimeric antigen receptor T cells.

3. Clin Cancer Res . 2021.Lowering mTORC1 Drives CAR-Ts Home in Acute Myeloid Leukemia.

4.  BLOOD CANCER DISCOVERY, NOVEMBER 2022. CAR T Cells Contend with Myeloma in the Bone Marrow Microenvironment.








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