发布时间：2023-10-18 浏览量：0
《Cancer Biology & Medicine》发表生物一篇综述，描述了免疫治疗的最新进展及其在实现持续性多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM) 控制的治疗策略中的临床应用。
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤，是一种浆细胞克隆性疾病。尽管蛋白酶体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂等新兴药物的使用在骨髓瘤治疗方面取得了一定的进展，但大多数患者最终发展为复发性疾病，该病的复发及难以治愈仍是一项亟待解决的难题。
越来越多的研究发现，免疫失调是骨髓瘤细胞逃避免疫监视、导致疾病发生发展的关键因素，因此免疫疗法为多发性骨髓瘤的治疗带来了很大的希望前景。
免疫疗法利用患者的免疫系统对抗癌症，旨在恢复和增强免疫系统识别和杀死恶性细胞的特殊能力。免疫疗法可能唤起肿瘤特异性免疫反应，既能保护非恶性组织，又能捕获肿瘤异质性，还能引发记忆反应，进行长期免疫监测和防止复发。免疫疗法已成为肿瘤靶向细胞毒性研究的有力工具，具有诱导免疫记忆细胞以降低复发风险的独特潜力。
细胞免疫疗法的途径有过继细胞研究，T细胞接合剂、检查点抑制和疫苗治疗等。其中，在过继性细胞研究中，CAR-T细胞应用在难治性疾病的背景下表现出了良好的临床效果。
多发性骨髓瘤细胞是一种异常的浆细胞，它在骨髓中聚集，并在身体的许多骨骼中形成肿瘤。正常的浆细胞产生抗体，帮助机体对抗感染和疾病。随着多发性骨髓瘤细胞数量的增加，产生了更多的抗体，导致血液变稠，使骨髓无法制造足够的健康血细胞。多发性骨髓瘤患者骨髓中的正常细胞通常被恶性的克隆性浆细胞浸润和取代。
△多发性骨髓瘤发病机理[1]
在多发性骨髓瘤中，骨髓浆细胞的增殖阻碍了健康血细胞的生成，导致贫血，从而导致疲劳。骨髓中异常浆细胞的生长也会损害骨骼，造成疼痛性溶解性病变和频繁的骨折。骨骼的破坏会导致高钙血症，对肝脏造成损伤。此外，癌浆细胞产生的M蛋白可在肾脏中积累，损害肾脏功能。患有多发性骨髓瘤的人由于免疫功能紊乱，感染的风险也会增加。
△MM对机体的损伤[2]
嵌合抗原受体(CAR) T细胞在晚期骨髓瘤患者的研究中表现出显著的效果，美国食品和药物管理局（FDA）已批准了两种用于研究复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的CAR-T细胞产品。
CAR-T细胞是由具有CAR结构的自体T细胞转导产生，该结构包括抗原识别区，铰链区，跨膜区，共刺激结构域和CD3z区域。CAR识别肿瘤相关抗原，随后通过胞内信号传导结构域活化T细胞，刺激T细胞进行增殖，并发挥免疫效应，释放细胞因子，溶解肿瘤细胞。
△已发表和进行中CAR - T细胞在骨髓瘤中的临床试验[3]
在一项对128例接受过至少3种治疗的R/R MM患者的2期研究中，使用idel -cel治疗的患者OR为73%，完全缓解(CR)为33%，PFS为8.8个月。虽然患者总体（细胞因子释放综合征）CRS发生率较高(84%)，但只有5%的患者发展为3级或以上的CRS, 18%的患者发展为神经毒性，其中只有3%的患者发生3级或以上的反应，这表明毒性情况具有可接受性。值得注意的是，在36%的患者中，CAR-T克隆至少持续了12个月，表明疾病控制的时间有所延长。
免疫疗法在骨髓瘤临床研究中表现出具有巨大的潜力。
细胞疗法与免疫调节分子或检查点抑制剂的组合很可能具有协同作用[4]，目前正在进行中。未来的方向包括新抗原、纳米颗粒疫苗和对T细胞进行工程化修饰，如使用双抗原、自杀基因或异体细胞。
此外，临床试验正在研究免疫疗法、化疗、类固醇疗法和药物的不同组合。其中一些免疫疗法已在临床应用中取得较好的反馈效果。
临床试验越来越多地表明免疫疗法的重要性，并试图在免疫疗法中发现更多的可能性。未来的数据可能提供有力的证据，证实疾病早期阶段的患者是否可能从这些策略中获益。我们也希望随着研究的顺利进展，可以早日为患者带来福音。
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参考文献
[1] BOARD P D Q A T E. in PDQ Cancer Information Summaries (National Cancer Institute (US), 2002)
[2] SILBERSTEIN J, TUCHMAN S & GRANT S J. What Is Multiple Myeloma?[J].Jama, 2022;327(5):497
[3] BOUSSI L S, AVIGAN Z M & ROSENBLATT J. Immunotherapy for the treatment of multiple myeloma[J]. Front Immunol, 2022;13:1027385
[4] LIEGEL J, AVIGAN D & ROSENBLATT J. Cellular immunotherapy as a therapeutic approach in multiple myeloma[J]. Expert Rev Hematol, 2018;11(7):525-536
[5]Xu J, An G, Qiu L. Immunotherapy for multiple myeloma:new chances and hope. Cancer Biol Med. 2023; x: xx-xx. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0258
