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科普日常|MSCs在治疗心血管疾病中的作用

发布时间:2023-02-10    浏览量:0

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心脑血管疾病是心脏血管和脑血管疾病的统称,泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类,特别是50岁以上中老年人健康的常见病,具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点,即使应用最先进、完善的治疗手段,仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理,全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人,居各种死因首位[1]。


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图1:心脏示意图


干细胞移植治疗是一种新的治疗方法,间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)具有来源广泛、取材方便、在体外容易扩增、较强的自我复制和多向分化能力、免疫原性弱、不存在伦理方面的问题、可以进行基因修饰、能分化为心肌细胞和内皮细胞等优势,已经成为心血管疾病细胞移植治疗的理想种子细胞。在过去的十年中,MSCs因促血管生成和抗炎特性被用于心血管疾病的治疗,并显示出良好的临床效果,为心血管疾病治疗带来了新的曙光。


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高血压易导致动脉粥样硬化( atherosclerosis,AS),AS 可导致冠心病、脑梗塞和动脉闭塞等心血管疾病。

中国人民解放军医院的一项研究证明了MSCs在改善高血压中的疗效。该研究采用单纯收缩期高血压大鼠(ISH)及自发性高血压大鼠(SHR)作为研究对象,采用左心室直接注射MSCs的方法进行干预移植,4周后检测实验动物有创血压、脉博传导速度、心脏压力-容积变化,评价动脉顺应性及心功能状态,摘取主动脉、心脏及肾脏组织分别进行病理学检查。结果发现,ISH大鼠接受MSCs干预后,两组间动脉壁弹力/胶原纤维比值差异显著,MSCs干预组高于对照组;细胞外基质成分比例发生变化的同时还伴有基质形态及排列的变化;MSCs干预组弹力纤维保持固有形状,与胶原纤维结合紧密;MSCs植入促进局部动脉组织中血红素加氧酶及纤维粘连蛋白的表达;MSCs通过影响动脉壁中骨桥蛋白表达水平来拮抗主动脉钙化的发生,降低组织局部钙含量,动脉结构的改变伴有动脉顺应性的改变;MSCs干预组动物脉搏波传导速度明显低于对照组。这都预示着MSCs对高血压具有明显的改善效果。

有研究报道,对15例高血压伴糖尿病、肾病受试者在常规治疗的基础上进行MSCs移植,另外15例口服缬沙坦作为对照组,两组患者均持续治疗1个月。治疗前后3个月监测患者收缩压、舒张压。结果显示,MSCs组患者的舒张压指标下降程度较对照组明显,MSCs在改善舒张压方面的临床疗效优于单纯控制血压等常规方法治疗,糖尿病肾病等并发症状均得到改善[2]。


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图2:血压检测示意图


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MSCs被证明能够在体外可以分化成神经谱系细胞,并且可以在动物模型的缺血性脑组织中表达神经元或神经胶质细胞。在MSCs移植后的缺血性脑卒中动物脑中,神经生长因子(NGF)增加,MSCs对缺血性脑卒中的神经保护作用可能是由这些NGF来介导的,包括抗凋亡、抗氧化、抗谷氨酸兴奋毒性、抗炎活性及提高神经元存活率等[3]。最近很多研究证实,MSCs不仅可以促进组织型纤溶酶原激活剂的激活,而且能够下调脑缺血边界区的纤溶酶原激活物抑制剂的水平,促进神经轴突和突触泡蛋白的产生,最终促进大鼠脑卒中模型缺损神经功能的恢复和改善。

一项MSCs移植治疗脑卒中后遗症50例临床效果分析的研究中,研究人员对脑卒中患者50例进行MSCs移植,所有患者腰椎穿刺蛛网膜下腔植入MSCs,1次/周,共计3次。结果发现,脑卒中患者MSCs移植后6个月功能独立性评分显著高于移植前。预示着MSCs移植可以一定程度地改善脑卒中患者的后遗症,提高患者生活质量[4]。


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图3:MSCs治疗缺血性脑中风示意图


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在一项MSCs移植对大鼠快速右心室起搏的心力衰竭治疗实验中,MSCs移植3周后,治疗组的心功能都较移植前有明显改善,室壁厚度增加、心室腔减小、搏动增强;而对照组的心功能、室壁厚度、心室腔无明显变化。由此看出,MSCs可以改善心肌组织的供血和促进心肌细胞再生,对心力衰竭的改善效果明显。

在评估MSCs治疗慢性收缩性心力衰竭的有效性研究中,将59例心力衰竭患者随机分为治疗组(n=30)和对照组(n=29)。治疗组接受药物治疗以及脐带间充质干细胞的冠状动脉内移植,对照组仅接受药物治疗。1个月后,治疗组的NT-proBNP和LVEF水平以及死亡率均低于对照组,说明使用MSCs治疗充血性心力衰竭有助于改善心脏重塑功能,降低死亡率,证实了MSCs治疗心力衰竭的有效性[5]。


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图4:MSCs减少心脏疤痕组织与促进心肌组织再生


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对MSCs的实验及临床应用的研究虽已取得了很大的进展,但该领域的研究尚处于探索阶段,以下问题有待解决:(1)MSCs的分离、纯化,实验证明体外的MSCs均为多种细胞的混杂,如何才能有效地获得纯MSCs有待对MSCs的细胞学特点和分化各阶段细胞标志物进一步研究。(2)MSCs增殖和分化的控制需要合适的条件,如何既能控制增殖避免形成肿瘤,又能在适当的时候启动所需的分化路径有待进一步研究。(3)如何提高所需要细胞的转化率。 

总之,随着对MSCs研究的不断深入及其应用于心血管疾病后令人欣喜的结果,都预示着MSCs前景十分广阔,但同时还面临着许多问题需要解决。相信在不久的将来,随着人们对MSCs研究的进一步深入,MSCs在心血管疾病中的应用必将拥有更好的未来。


参考文献


[1] T. Katsuda, R. Tsuchiya, N. Kosaka, Y. Yoshioka, K. Takagaki, K. Oki, F. Takeshita,Y. Sakai, M. Kuroda, T. Ochiya, Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells secrete functional neprilysin-bound exosomes, Sci. Rep. 3 (2013) 1197.

[2] M. Kim, H.W. Yun, D.Y. Park, B.H. Choi, B.H. Min, Three-dimensional spheroid culture increases exosome secretion from mesenchymal stem cells, Tissue Eng Regen Med 15 (4) (2018) 427–436.

[3] C. Salomon, J. Ryan, L. Sobrevia, M. Kobayashi, K. Ashman, M. Mitchell, G.E. Rice, Exosomal signaling during hypoxia mediates microvascular endothelial cell migration and vasculogenesis, PloS One 8 (7) (2013) e68451.

[4] S.C. Jang, O.Y. Kim, C.M. Yoon, D.S. Choi, T.Y. Roh, J. Park, J. Nilsson, J. Lotvall, Y.K. Kim, Y.S. Gho, Bioinspired exosome-mimetic nanovesicles for targeted delivery of chemotherapeutics to malignant tumors, ACS Nano 7 (9) (2013) 7698–7710.

[5] W. Jo, J. Kim, J. Yoon, D. Jeong, S. Cho, H. Jeong, Y.J. Yoon, S.C. Kim, Y.S. Gho, J. Park, Large-scale generation of cell-derived nanovesicles, Nanoscale 6 (20) (2014) 12056–12064.


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