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科普日谈丨EBV-CTL细胞—异基因造血干细胞移植后EBV感染患者的福音

发布时间:2021-03-10    浏览量:0

  1、什么是EB病毒?

  EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属的成员,属于人类疱疹病毒4型,基因组为DNA。

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  EB病毒具有在体内外专一性地感染人类及某些灵长类B细胞的生物学特性。人是EB病毒感染的宿主,主要通过唾液传播。无症状感染多发生在幼儿,3~5岁幼儿90%以上曾感染EB病毒,90%以上的成人都有病毒抗体。

  2、EBV感染和移植后淋巴细胞增殖疾病

  既然90%以上的人都曾感染过EB病毒,也都有病毒抗体保护机体免受病毒的侵袭,那么什么情况下,EBV病毒会大量复制,感染机体,从而发展成为机体无法抗衡的疾病呢?

  答案是机体的免疫功能受到严重破坏的时候。机体的免疫功能极度低下的情况下,针对各类病毒的特异性的细胞免疫也降低,从而使机体无法清除感染或体内激活的病毒,导致病毒活动性感染和相关疾病的发生。

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  骨髓和异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后常见的EBV感染就是这种情况。对异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)患者而言,由于预处理中的大剂量放/化疗使用,以及防止移植后移植物抗宿主病(GvHD)的发生使用的免疫抑制剂的应用,使机体的免疫功能受到严重破坏,EBV感染可发展为PTLD。

  3、EBV感染导致的PTLD的治疗

  PTLD(Post Transplantation Lymphoproliferative Disorder, PTLD)是异基因造血干细胞移植后的一种严重并发症,其患者死亡率高达84.6%。

  虽然临床上使用一些抗病毒性药物、免疫蛋白等药物,如利妥昔单克隆抗体、更昔洛韦、磷甲酸钠等抗病毒药物,可以有效抑制病毒的复制,但这些药物存在明显的骨髓抑制、肾脏损伤等毒副作用;减停免疫抑制剂的方法无法在短期内修复机体的免疫功能,且移植早期减少免疫抑制剂的使用会增加GVHD发生的风险。

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  对于这些患者,细胞免疫在预防和控制病毒感染的过程中起着非常重要的作用,因此,恢复细胞免疫是预防病毒再激活所必需的。

  4、EBV特异性的CTL细胞治疗EBV感染导致的PTLD

  EBV-CTL细胞特性

  EBV-CTL细胞是可以特异性识别和杀伤EBV感染细胞细胞毒T淋巴细胞系,是生理条件下机体免疫系统抗病毒感染主要成份。通常条件下,EBV的感染可以诱导机体产生细胞毒T淋巴细胞(CTL)和辅助性CD4细胞,以便及时清除EBV转化的宿主细胞。CTL通过细胞表面的T细胞受体,识别那些被EBV感染或转化的异常细胞,通过释放颗粒酶和穿孔素杀伤靶细胞,从而达到清除感染和杀伤转化细胞的作用。

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  穿孔素/颗粒酶途径

  CTL可释放溶解颗粒,内含两种细胞毒性蛋白质,即穿孔素和颗粒酶。穿孔素储存于静止CTL细胞内,激活后形成膜攻击复合物(MAC)可插入细胞膜,令细胞外的水分及电解质迅速进入细胞内,导致细胞崩解。颗粒酶是存在于NK细胞和CTL细胞内的一类重要的丝氨酸蛋白酶,可通过穿孔素在靶细胞膜上形成的通道进入靶细胞,也可借助颗粒酶受体内吞进入胞内,通过激活凋亡相关的酶系统而介导靶细胞凋亡。

  Fas/FasL途径

  激活的CTL表达膜型FasL和产生可溶型FasL与靶细胞表面的受体Fas结合,通过一系列的信号转导过程,最终活化内源性核酸内切酶CAD,进入细胞核,降解DNA,导致靶细胞凋亡。

  细胞因子途径

  CTL分泌肿瘤坏死因子(TNF),如TNF-α、TNF-β。这些效应分子可分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合,通过激活胞内半胱氨酸蛋白酶系统,介导靶细胞凋亡。

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  EBV-CTL细胞治疗EBV感染导致的PTLD的治疗效果

  CTL细胞可以通过TCR受体识别由感染细胞HLA-I类分子呈递的EBV病毒抗原肽,特异性的杀伤高表达抗原的感染细胞,消灭病毒,而对其他细胞无杀生作用,在移植后,免疫系统受到抑制的情况下,可以有效的识别EBV病毒感染细胞,并不增加GVHD发生的风险。由于人体所有的有核细胞都表达I类HLA分子,因此,CTL细胞原则上可以识别和清除几乎所有感染自身细胞,到达控制EBV病毒的作用。

  国外研究报道,对114例移植后的患者进行了EBV-CTL的输注,其中101例预防性输注的患者均没有发生PTLD,13例治疗性输注,11例达到持续缓解,主要的副反应为病变部位的局限性肿胀。Gerdemann等人制备的抗CMV、EBV、AdV三种病毒能力的CTL,其临床有效率高达80%。这些数据都表明了特异性CTL治疗移植后CMV、EBV再复发的有效性和安全性,为患者提供了更多的治疗选择。

  Doubrovina等人做过EBV特异性CTL治疗PTLD患者有效率达到了68%,国内也有文献报道过CMV特异性CTL治疗造血干细胞移植后CMV病毒感染有效率达66%,且副作用只出现了发热。

  细胞免疫治疗作为一种新型治疗方式,能够帮助机体建立抗病毒免疫,有效率高且副作用少,是治疗移植后EBV感染的新途径。

  5、美高梅4688集团amEBV-CTL项目的研发

  本公司看好EBV-CTL这种新型的细胞免疫治疗方式,积极进行该领域的布局,开发针对EBV、CMV等病毒抗原的CTL细胞

  公司利用特殊培养体系使EBV-CTL细胞在21天的培养周期内,可以增值200倍以上,EBV-CTL细胞对特异性靶细胞的杀伤效率在效靶比为1:1的情况下达到80%以上,另外,公司开发了针对T细胞的冻存制剂,能够保证冻存的EBV-CTL细胞能够发挥和新鲜EBV-CTL细胞同等的杀伤效果,为异基因造血干细胞移植后EBV感染的患者提供了更好的治疗选择。

  免疫疗法采用体外扩增病毒特异性的细胞毒性T细胞(CTL),已被探索和证实为有效的治疗或预防EBV感染的方案。输注体外扩增、EBV特异性的CTL被证明是安全和有效的治疗和预防方式,这些发现对同种异体干细胞移植受体的EBV免疫治疗具有潜在的意义。


  [1] Hanley PJ, Cruz CR, Savoldo B, et al. Functionally active virus-specific T cells that target CMV, adenovirus, and EBV can be expanded from naive T-cell populations in cord blood and will target a range of viral epitopes. Blood. 2009 Aug 27;114(9):1958-67. doi: 10.1182/blood-2009-03-213256.

  [2]Wang, Jie et al. “Stem Cell-Based Therapies for Liver Diseases: An Overview and Update.” Tissue engineering and regenerative medicine vol. 16,2 107-118. 21 Feb. 2019, doi:10.1007/s13770-019-00178-y

  [3] Caruana I, Weber G, Ballard BC, et al. K562-Derived Whole-Cell Vaccine Enhances Antitumor Responses of CAR-Redirected Virus-Specific Cytotoxic T Lymphocytes In Vivo. Clin Cancer Res. 2015 Jul 1;21(13):2952-62. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2998.

  [4] Prockop S, Doubrovina E, Suser S, et al.Off-the-shelf EBV-specific T cell immunotherapy for rituximab-refractory EBV-associated lymphoma following transplantation. J Clin Invest. 2020 Feb 3;130(2):733-747. doi: 10.1172/JCI121127.

  [5] Hanley PJ, Cruz CR, Savoldo B, et al.Functionally active virus-specific T cells that target CMV, adenovirus, and EBV can be expanded from naive T-cell populations in cord blood and will target a range of viral epitopes. Blood. 2009 Aug 27;114(9):1958-67. doi: 10.1182/blood-2009-03-213256.


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